Гормон роста не работает

Изолированный дефицит гормона роста

Рост человека начинается с момента зачатия и проходит несколько этапов внутриутробно и затем после рождения ребенка. Процесс роста зависит как от генетических, так и от внешних факторов, которые в совокупности определяют конечный рост человека.

Задержка роста может быть обусловлена мутациями в генах, приобретенными заболеваниями и / или экологическими факторами.

Генетические факторы, влияющие на рост, включают факторы, участвующие в развитии гипофиза (PROP1, POU1F1, HESX1, LHX3 и LHX4), а также в выработке релизинг-гормона гипоталамуса (соматотропин-релизинг гормон (GHRH) или гормона роста (GH), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1 ), инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF-2), инсулина (INS)) или регулирующие работу их рецепторов (GHRHR, GHSR, GHR, IGF1R, IGF2R и INSR), а также факторы транскрипции, контролирующие передачу сигналов гормона роста. При дефектах в генах, которые регулируют все выше перечисленные процессы, может наблюдаться как изолированный дефицит гормона роста (Isolated Growth Hormone Deficiency, IGHD) или резистентность к гормону роста, так и множественный дефицит других гормонов гипофиза (Multiple Pituitary Hormone Deficiency, MPHD).

Изолированный дефицит гормона роста или изолированный СТГ-дефицит, распространенность которого в мире оценивается от 1:4000 до 1:10000 новорожденных, при этом 5-30% случаев являются врожденными, наиболее часто- результатом мутаций в гене гормона роста (ген GH1) или в гене рецепторе релизинг-гормона роста (ген GHRHR).

Основные клинические признаки врожденного изолированного СТГ-дефицита:

1. Низкий рост (ниже 3-го процентиля или -2 SD)
2. Низкая скорость роста.
3. Внешние признаки: мелкие черты лица, крупный лоб, запавшая переносица, голубоватые склеры
4. Особый высокий тембр голоса (писклявый).
5. В анамнезе могут быть указания на гипогликемические состояния (быстрая утомляемость, потери сознания и положительный эффект на фоне приема сладкой пищи).
6. Равномерный тип распределения жировой клетчатки, она рыхлая; умеренная диффузная пастозность.
7. Позднее прорезывание зубов или поздняя смена молочных зубов на постоянные.

Стоит отметить, что характерной особенностью является манифестация после 1 года жизни, а также часто отягощенный семейный анамнез (у братьев или сестер могут быть аналогичные признаки).

Основные диагностические критерии постановки диагноза:

1. В крови: низкий уровень ИФР-1, низкий выброс СТГ на СТГ-стимуляционных пробах. Остальные гормоны (пролактин, кортизол, АКТГ, ТТГ, св.Т4, св.Т3) в норме.
2. МРТ головного мозга: гипофиз может быть нормальных размеров или гипоплазирован.
3. Отставание костного возраста от паспортного более чем на 2 года.
4. При проведении молекулярно-генетического исследования возможно обнаружение мутаций в генах.

Врачу следует всегда помнить о том, что задержка роста или замедление динамики роста, могут быть первыми признаками наличия объемного образования головного мозга.

Основным способом лечения изолированного СТГ-дефицита является назначение ростстимулирующей терапии рекомбинантным гормоном роста (рГР), которую ребенок получает ежедневно в вечернее время, до достижения социально приемлемого роста и до закрытия зон роста.

Источник

Гормон роста не работает

Задержка роста у детей является гетерогенным состоянием и сопровождает многие эндокринные, соматические, генетические и хромосомные заболевания.

Клинические и экспериментальные данные начала 1990-х гг. указывали на существование гипофизарного фактора с ростовым эффектом, однако длительное время его не удавалось получить. В конце 1950-х гг. из экстрактов гипофиза человека был выделен и очищен гормон роста (ГР). Лечение нативным ГР было достаточно успешным, но ограниченные возможности его получения делали заместительную терапию доступной лишь для небольшой части больных. Кроме того, применение гормона, экстрагированного из гипофизарной ткани, было сопряжено с риском инфицирования возбудителем болезни Крейцфельдта–Якоба, тяжелого нейро-дегенеративного заболевания.

Синтез ГР методом генной инженерии открыл новую эру в лечении низкорослости. Эффективность, безопасность и доступность применения рекомбинантных препаратов ГР позволяют в настоящее время не только осуществлять непрерывную заместительную терапию соматотропной недостаточности (СТН) у детей и взрослых, но и добиваться улучшения прогноза роста при других формах низкорослости, проводить коррекцию ряда катаболических состояний.

Возможность широкого использования ГР в лечебных целях способствовала более глубокому изучению регуляции синтеза и секреции ГР, а также факторов, модулирующих его периферическую активность. К настоящему времени идентифицированы различные генетические дефекты, ведущие к развитию изолированного дефицита ГР и гипопитуитаризма.

Классификация соматотропной недостаточности

(в зависимости от этиологии)

Различают врожденные и приобретенные формы СТН.

Врожденные формы [1]:

1. Наследственный дефицит ГР:
   • изолированный (дефект гена GH1; дефект гена рецептора рилизинг-гормона ГР и др.);
   • множественная недостаточность гормонов аденогипофиза (дефект генов Pit-1, Prop-1 и др.);
   • наследственный пангипопитуитаризм.
2. Периферическая нечувствительность к ГР (дефект гена рецептора ГР – синдром Ларона; дефект гена инсулиноподобного ростового фактора-1; карликовость пигмеев; биологически неактивный ГР – синдром Коварского).
3. Врожденные пороки развития центральной нервной системы (септо-оптическая дисплазия, пороки в сочетании с дефектами неба, синдром пустого турецкого седла, дисплазия гипофиза, арахноидальная киста, синдром одиночного верхнего резца, врожденная гидроцефалия).
4. Сочетание с другими наследственными заболеваниями (панцитопения Фанкони, синдром Ригера).
5. Перенесенные пренатальные инфекции (краснуха).

Приобретенные формы:

1. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиома, герминома, аденома гипофиза, гамартома).
2. Опухоли черепа вне гипоталамо-гипофизарной области (астроцитома, эпиндимома, глиома, медуллобластома, назофарингеальные опухоли).
3. Результат терапии внечерепных опухолей (лейкоз, лимфома, солидные опухоли).
4. Другие причины (травмы черепа, нейроинфекции, гидроцефалия, грануломатоз, гистиоцитоз, сосудистые аномалии).

Выделяют группу детей, имеющих конституциональные особенности физического развития – синдром позднего пубертата и семейную низкорослость.

Гормон роста человека

Гормон роста (соматропин) человека представляет собой полипептид, состоящий из 191 аминокислоты, с двумя внутримолекулярными дисульфидными мостиками. ГР синтезируется и депонируется соматотрофами аденогипофиза. В плазме крови циркулируют различные молекулярные формы ГР. Основной (75 % от общего ГР) биологически активной и обладающей максимальным сродством к рецепторам ГР является мономерная форма ГР с молекулярной массой 22 килодальтон.

Ген, ответственный за синтез ГР, локализован на длинном плече хромосомы 17 (17q22-q24). Этот ген обозначается как “GH1”, или “GH-N”, и кодирует аминокислотную последовательность прогормона, который в результате протеолиза превращается в активные формы ГР [2].

Синтез и секреция ГР осуществляются соматотрофами, которые представляют собой наиболее многочисленные клетки аденогипофиза. Они составляют около 50 % массы этой железы. Синтезируемый в аденогипофизе ГР поступает в кровеносное русло эпизодически в виде секреторных пиков. Продолжительность такого секреторного пика варьируется от 2 до 6 часов с амплитудой от 5 до 20 нг/мл [3]. Нередко наблюдается феномен, т. н. залповой секреции, когда один пик включает несколько следующих один за другим кратковременных секреторных импульсов продолжительностью 30–40 минут каждый [3]. С возрастом секреторная активность соматотрофов снижается.

Секреция ГР регулируется комплексной системой нейроэндокринного контроля, которая включает центральную нервную систему (ЦНС), гипоталамус, аденогипофиз, железы-мишени и периферические ткани. Контроль со стороны ЦНС осуществляется посредством взаимодействия двух гипоталамических нейропептидов – рилизинг-гормона ГР

(ГР-РГ, или соматолиберина) и соматостатина, которые оказывают, соответственно, стимулирующее и ингибирующее действие. В свою очередь нейроны, секретирующие ГР-РГ и соматостатин, регулируются многочисленными нейротрансмиттерами, такими как дофамин, адреналин, норадреналин, серотонин и др. [4].

Гормональная регуляция синтеза ГР и роста ребенка. Хорошо известно, что гипотиреоз приводит к снижению спонтанной и стимулированной секреции ГР [5]. Последнее, по-видимому, связано преимущественно с потенцирующим действием тиреоидных гормонов (ТГ) на процесс синтеза ГР-РГ в гипоталамусе.

Половые стероиды являются активными модуляторами секреции ГР. Наиболее ярко это проявляется в пубертатном периоде. Известно, что спонтанная среднесуточная концентрация ГР на поздних стадиях пубертата повышается приблизительно в 3 раза, что происходит параллельно с увеличением скорости роста. Разное соотношение андрогенов и эстрогенов у девочек и мальчиков, по-видимому, определяет половой диморфизм секреции ГР во время пубертата. У мальчиков спонтанный пубертат сопровождается увеличением амплитуды секреторных импульсов, тогда как их частота и продолжительность, а также период полувыведения ГР из плазмы остаются неизменными. Женский тип секреции ГР отличается от мужского более частыми, но менее высокими пиками, а также несколько более высоким межпиковым уровнем ГР. Концентрация эндогенного эстрадиола (секретируемого гонадами либо образующегося путем ароматизации из тестостерона) является основным фактором, определяющим половой диморфизм спонтанной секреции ГР [6, 7]. В соматостатинсодержащих нейронах гипоталамуса обнаружены рецепторы эстрогенов [8]. Нельзя, однако, полностью исключить и роль андрогенов. Известно, например, что оксандролон (неароматизирующийся анаболический стероид) оказывает такой же эффект на секрецию ГР, как и тестостерон [9].

Глюкокортикоиды оказывают двойственное влияние на функцию соматотрофов. При кратковременном воздействии и/или в физиологических концентрациях эти стероиды усиливают секрецию ГР, что связано с активацией экспрессии гена ГР как на уровне транскрипции, так и за счет посттранскрипционных механизмов. Показано также, что глюкокортикоиды увеличивают число рецепторов к ГР-РГ. Но уже через 12 часов после введения стероида выброс ГР в ответ на стимуляцию ГР-РГ снижается.

Инсулин играет важную роль в регуляции процессов роста, т. к., с одной стороны, обеспечивает анаболические процессы энергетически, с другой – непосредственно усиливает синтез белка.

В период внутриутробной жизни значительный ростовой эффект наряду с ГР и ТГ оказывает хорионический соматомамотропин (плацентарный лактоген). Именно этот гормон в период внутриутробной жизни в отсутствие основных анаболических гормонов (при врожденном гипотиреозе, соматотропной недостаточности) обеспечивает нормальный рост плода.

Физиологическая роль гормона роста. Характеризуя влияние ГР на различные органы и ткани, следует иметь в виду, что оно складывается из эффектов как самого ГР, так и его основного периферического посредника инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1, или соматомедина).

Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей. Преимущественно это касается длинных трубчатых костей и в меньшей степени – губчатых костей (например, позвонков). Продольный рост длинных трубчатых костей является следствием тонко регулируемого процесса эндохондральной оссификации. В ходе этого процесса пролиферирующие хондроциты эпифизарной ростовой пластинки формируют хрящевую матрицу, которая в последующем подвергается дегенерации и замещается костной тканью по направлению к метафизу. В соответствии с различными теориями на периферии ГР действует через ИРФ-1, который синтезируется преимущественно в печени, но в определенные возрастные периоды может вырабатываться непосредственно в области ростовой пластинки.

ГР усиливает синтез белка, не влияя на протеолиз. В мышечной ткани ГР увеличивает число клеток, а не их размер. По аналогии с хондроцитами можно предположить, что в скелетных мышцах ГР действует на клетки – предшественники миобластов, инициируя их дифференцировку.

Липолитическое действие ГР показано уже при использовании первых гипофизарных препаратов. В жировой ткани ГР подавляет активность липопротеинлипазы – фермента, гидролизирующего триглицериды липопротеидов до неэстерифицированных жирных кислот, которые в последующем повторно эстерифицируются и откладываются в адипоцитах. У больных акромегалией количество жировой ткани обратно пропорционально концентрации ГР, что говорит о дозозависимом липолитическом эффекте ГР.

На углеводный обмен ГР оказывает двухфазное действие. Введение физиологических доз ГР приводит к кратковременному (в течение первых 2 часов) инсулиноподобному эффекту, проявляющемуся незначительным снижением гликемии, а затем к контринсулярному эффекту.

Хорошо известно влияние ГР на интеллектуальные возможности и психический статус человека: под его воздействием усиливается интеллектуальная активность, улучшаются память и настроение.

Клиника дефицита гормона роста

Клинические проявления недостаточности ГР определяются степенью его дефицита, возрастом, в котором возникает заболевание, а также выраженностью нарушений других тропных функций гипофиза.

Врожденная недостаточность ГР у детей проявляется в основном задержкой роста. При первичном обращении к врачу ребенок, как правило, имеет дефицит роста по отношению к среднему показателю для данного возраста, превышающий три стандартных отклонения (т. е. SDS роста 10 нг/мл) позволяет без дополнительного обследования исключить заболевание, обусловленное дефицитом ГР. Низкий базальный уровень гормона не является доказательством его дефицита.

Исследование спонтанной секреции ГР является очень информативным тестом. Максимальный ночной пик уровня ГР > 10 нг/мл позволяет исключить СТН. К сожалению, в практической работе этот тест используют очень редко, т. к. для его проведения требуется специальная система, позволяющая производить забор крови у ребенка во время сна.

В настоящее время наиболее часто соматотропная функция гипофиза оценивается по уровню стимулированной секреции ГР. Наиболее распространенными являются пробы с клонидином и инсулином. Повышение уровня ГР > 10 нг/мл (в обеих пробах) исключает дефицит ГР. Уровень ГР на фоне проб

1. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. Монография. М., 1998.
2. Lewis UJ. Variants of GH and PRL and their posttranslational modifications. Ann Rev Physiol 1984;46:33–42.
3. Hartman ML, Faria ACS, Vance ML, et al. Temporal structure of in vivo growth hormone secretory events in humans. Am J Physiol 1991;260: E101–110.
4. Mueller EE, Locatelli V, Ghigo E, et al. Involvement of brain catecholamines and acetylcholin in growth hormone deficiency states. Pathophysiological, diagnostic and therapeutic implications. Drugs 1991;41:161–77.
5. Frohman LA, Jansson JO. Growth hormone-releasing hormone. Endocr Rev 1986;7:223–57.
6. Ho KY, Evans WS, Blizzard RM, et al. Effects of sex and age on the 24-haur profile of growth hormone secretion in man: importance of endogenous estradiol concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:51–58.
7. Devesa J, Lois N, Arce V, et al. The role of sexual steroids in the modulation of growth hormone (GR) secretion in humans. J Steroid Biochem Molec Biol 1991;40:165–73.
8. Argente J, Chowen JA, Zeitler P, et al. Sexual dimorphism of growth hormone releasing hormone and somatostatin gene expression in the hypothalamus of the rat during development. Endocrinology 1991;128:2369–75.
9. Ulloa-Aguirre A, Blizzard RM, Garcia-Rubi E, et al. Testosterone and oxandrolone, a nonaromatizable androgen, specifically amplify the mass and rate of growth hormone (GH) secreted per burst without altering GH secretory burst duration or frequency or the GH half-life. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:846–54.
10. Murray RD, Shalet SM. Clin Endocrinol 2005; 62:182–88.
11. Maison P, Griffin S, Nicoue-Beglah M, et al. J Clin Enocrinol Metab 2004;89:2192–99.
12. Colao A, Somma C,Cuocolo A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;90:5146–55.
13. Mueller V, Hoepffner W, Kiess W, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:893–97.

Источник