Почему кагоцел не работает

Безопасен ли Кагоцел?

Препарат Кагоцел стал крайне популярен благодаря своему лечебному эффекту. Но безвреден ли он? Этот вопрос многократно поднимался в СМИ, на научно-популярных и «околомедицинских» интернет-ресурсах, даже на YouTube и в блогосфере. Против Кагоцела необоснованно выдвигались самые разные обвинения — причем не только лицами, далекими от медицины. В причинах этих заявлений мы разбираться не будем, иначе статья может получиться слишком длинной. Лучше аргументированно ответим на вопрос «безопасен ли Кагоцел?».

Многочисленные эксперименты в России и за рубежом позволяют однозначно ответить: да, безопасен. Но прежде, чем переходить к рассказу об исследованиях, доказавших этот факт, скажем несколько слов о составе препарата.

Состав Кагоцела 1

Одна таблетка препарата включает в себя:

• основной биологически активный компонент кагоцел (сополимер госсипола с карбоксиметилцеллюлозой) – 12 мг;
• картофельный крахмал – 10 мг;
• стеарат кальция – 0,65 мг;
• лудипресс (лактоза прямого прессования, представляющая смесь моногидрата лактозы, повидона (коллидон 30) и кросповидона (коллидон СL)) – до 100 мг.

Важно отметить, что при производстве препарата особое внимание уделяется его очистке от свободного госсипола — ингибитора ферментов-дегидрогеназ, который обладает высокой токсичностью и способен оказывать негативное влияние на функционирование репродуктивной системы человека. Забавно, что предполагаемое влияние Кагоцела именно на эту систему было одной из ключевых тем его бурного обсуждения в СМИ и интернете. Между тем для очистки препарата от госсипола используется уникальная инновационная технология — Кагоцел попросту не содержит веществ, которые так или иначе могут повлиять на репродуктивную функцию.

Международное исследование 2013-2016 годов

В 2016 году в научно-медицинской прессе появились результаты первого большого международного проспективного наблюдательного исследования, во время которого специалисты проанализировали побочные эффекты применяемых схем терапии ОРВИ и гриппа, в том числе с использованием Кагоцела. Под наблюдением находились 17 266 взрослых пациентов из 262 медицинских учреждений четырех стран – России, Грузии, Армении и Молдовы, которые совместно с симптоматическим лечением принимали Кагоцел 2,3,4,5,6 .

Один из основных результатов исследования заключается в том, что препарат в очередной раз доказал свою эффективность в борьбе с вирусными респираторными заболеваниями и хорошую переносимость пациентами вне зависимости от стадии развития болезни и старта начала терапии.

Стоит отметить, что в рамках данного исследования Кагоцел применялся совместно с другими препаратами:

• Системными антибиотиками разных групп: пенициллинами и макролидами
• Препаратами симптоматической терапии: отхаркивающими и противокашлевыми некомбинированными средствами, антисептиками, местными антибиотиками
• Препаратами для лечения сахарного диабета
• Средствами против артериальной гипертензии

Результаты исследования показали, что Кагоцел безопасен при совместном применении со всеми этими средствами.

Побочные эффекты терапии были выявлены лишь у 14 пациентов из 17 266, принимавших Кагоцел по терапевтической схеме. Все случаи нежелательных реакций имели несерьезный характер и проявлялись в виде аллергических реакций легкой и средней степени тяжести, а связь с приемом именно препарата Кагоцел была вероятна только в 2 случаях НР2. Также к побочным эффектам относятся случаи неэффективности препарата. В данном исследовании было зарегистрировано всего 7 (0,04%) таких случаев 6 .

Большое количество испытуемых и значительная удаленность друг от друга учреждений, в которых проводились исследования, позволяют считать результаты проведенного исследования исчерпывающими и достоверными.

Комплексные доклинические научные исследования 2017 года в России

В 2017 году специалистами ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии совместно с коллегами из химико-фармацевтического института ЦХЛС-ВНИХФИ были проведены дополнительные независимые доклинические исследования Кагоцела 7,8 на лабораторных животных (кролики, крысы, белые мыши), которые подтвердили результаты предыдущих испытаний: лекарственное средство Кагоцел нетоксично даже в дозах, которые в 20–40 раз превышают терапевтическую.

Также НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН были проведены дополнительные исследования по изучению мутагенной активности Кагоцела: подтверждено отсутствие мутагенной активности у препарата – в результате эксперимента под действием Кагоцела не было обнаружено ни мутировавших клеток, ни нарушений в структуре их генома.

Вопреки распространявшимся и распространяющимся до сих пор в СМИ ложным слухам о том, что Кагоцел негативно влияет на мужскую потенцию, доклинические исследования этого не подтвердили. В 2017 году данным вопросом занимались специалисты ФГБУН «Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Федерального медико-биологического агентства» и ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии». Показано, что введение Кагоцела ни в профилактической, ни в терапевтической схеме ни малейшим образом не сказывалось на состоянии репродуктивного здоровья подопытных животных.

В том же 2017 году в НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук были проведены специальные исследования влияния Кагоцела на плодовитость и качество потомства лабораторных животных. Полученные данные суммированы в статьях Т.Г. Боровской и В.А. Машановой, опубликованных в рецензируемых уважаемых научно-медицинских журналах «Антибиотики и химиотерапия», а также «Serbian Journal of Experimental and Clinical Research» 8 .

Поставленные в НИИ эксперименты полностью опровергают информацию, распространявшуюся недобросовестными СМИ. Группа ученых, которые изучали действие, оказываемое Кагоцелом на лабораторных крыс, пришла к нескольким неопровержимым выводам о препарате:

• Он не угнетает репродуктивную функцию.
• Не способствует самопроизвольному прерыванию беременности.
• Не влияет на геном половых клеток.
• Не влияет на здоровье потомства ни в краткосрочной, ни в долгосрочной перспективе.
• Не вызывает отклонений в морфологическом состоянии половых желез.

Исследования показали: лекарственное средство не оказывает негативного воздействия как на взрослых особей, так и на неполовозрелых детенышей. Возраст детенышей, принимавших участие в исследовании, соответствует человеческому возрасту 2-3 года. Это означает, что препарат также безопасен для детей в возрасте от 3 лет. Полученные результаты являются частью доказательной базы репродуктивной безопасности применения препарата Кагоцел для профилактики гриппа и других респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей и подростков.

На основе данных о безопасности, полученных по результатам проведённых доклинических исследований, было показано, что препарат относится к безопасным веществам (к 5 классу токсичности 9 ).

Всего для оценки безопасности Кагоцела было проведено более 20 исследований с участием более 21000 человек — и каждое из них подтверждало безопасность препарата 10 .

И напоследок — интересный факт, не касающийся доклинических и клинических исследований. За 16 лет применения препарата, при реализации около 200 млн. упаковок препарата Кагоцел (за указанный период лечение препаратом Кагоцел получили более 100 млн. пациентов), компания-производитель зарегистрировала и проанализировала только 160 нежелательных реакций, возможность возникновения которых указана в Инструкции по медицинскому применению препарата. Это «целых» 0,00008% от количества проданных упаковок за 16 лет 10 .

Литература

1. «Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств» (2021)

2. Силина Е.В., Шевченко С.Б., Гроппа Л.Г., Еганян Г.А., Корсантия Б.М. Анализ лекарственной терапии ОРВИ и гриппа и удовлетворенность ею пациентами: результаты когортного международного наблюдательного исследования FLU-EE // Лечащий врач. – 2017. – № 7. – С. 57–64

3. Ситников И.Г., Фазылов В.Х., Силина Е.В. Влияние сроков начала терапии острой респираторной вирусной инфекции и гриппа на динамику клинических симптомов и исходы заболевания (результаты когортного международного наблюдательного исследования FLU-EE) // Клиническая медицина. – 2017. – Т. 95, № 7. – С. 634–641.

4. Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Можина Л.Н., Замятина Л.Л. и др. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE) // Терапевтический архив. – 2016. – Т. 88, № 11 – С. 61–68.

5. Ситников И.Г, Фазылов В.Х., Силина Е.В Лечение гриппа и других ОРВИ у больных сахарным диабетом. Терапевтический архив, 2019, №10, С. 4-12

6. Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Можина Л.Н., Замятина Л.Л. и др. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE) // Терапевтический архив. – 2016. – Т. 88, № 11 – С. 61–68.

7. Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований. Терапевтический Архив. 2017 г.; Т. 89, №8. С. 113-119

8. T. G. Borovskaya. Preclinical and Clinical Evidence of Safety of Antiviral Drug with Immunomodulatory Activity. Serbian Journal of Experimental and Clinical Research. 2018. Volume 19: Issue 3. P. 271-276

9. Боровская Т.Г. Безопасность отечественного противовирусного препарата Кагоцел // Терапевтический архив, 2017. 11, С. 93-97

Источник

Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на репродуктивную функцию при его введении профилактическими курсами в течение периода неполовозрелости

Данное исследование посвящено экспериментальному изучению репродуктивной безопасности использования трёх последовательных курсов препарата Кагоцел крысам (самцам, самкам) в течение периода неполовозрелости (с 10-го дня по 45-й день жизни). Препарат вводили в терапевтической дозе (ТД) и в дозе, превышающей таковую в 10 раз (10ТД). По достижении животными половозрелого возраста производилось спаривание крыс экспериментальных групп с интактными партнерами и друг с другом. Для оценки репродуктивной безопасности определяли индекс фертильности, показатели эмбриональной гибели. В антенатальном периоде развития на 20-й день беременности определяли массу, размер плодов, распределение по полу, оценивали состояние их внутренних органов (методом Вильсона) и состояние процессов оссификации (методом Доусона). В постнатальном периоде оценивали индекс выживаемости, динамику массы тела. Результаты исследования показали, что все исследуемые параметры не отличались от таковых в контрольной группе (плацебо, р≤0,017). Полученные данные свидетельствуют о репродуктивной безопасности использования профилактических курсов субстанции Кагоцела в течение всего периода неполовозрелости.

Ключевые слова: Кагоцел, профилактика, неполовозрелые крысы, репродуктивная токсичность.

This article focuses on the experimental study of reproductive safety of three sequential courses of Kagocel introduced to rats (males, females) during the period of impuberty (from the 10th day to the 45th day of life). The drug was administered in a therapeutic dose (TD) and at a dose exceeding that by 10 times (10TD). When the animals reached the mature age, the rats of the experimental groups were mated with intact partners and with each other. To assess reproductive safety, the fertility index and the embryonic death rates were determined. In the antenatal period of development the weight, the size of the fetuses, sex distribution, the status of their internal organs (Wilson method), and the state of the ossification processes (Dawson method) were determined on the 20th day of pregnancy. The survival index and body mass dynamics were evaluated in the postnatal period. The results of the study showed that all investigated parameters did not differ from those in the control group (placebo, P≤0.017). The received data testify to reproductive safety of prophylactic courses of Kagocel used during all period of impuberty.

Keywords: Kagocel, prophylaxis, juvenile rats, reproductive toxicity.

Введение

Противовирусные препараты относятся к числу самых востребованных лекарственных средств. Это, во многом, связано с тем, что на долю вирусной патологии приходится до 90% всех инфекционных заболеваний 1 . Снижение инфекционной заболеваемости рассматривается в настоящее время как приоритетное направление политики государства в сфере здравоохранения 2 . Дети являются наиболее уязвимой группой населения.

Заболеваемость у них в 3 раза выше, чем у взрослых. Считается, что дети, особенно раннего возраста, характеризуются незрелостью собственных иммунных механизмов. Способность иммунокомпетентных клеток к синтезу ИФН-альфа в ответ на проникновение вируса у детей снижена в 10 раз по сравнению со взрослыми 3 . Это и определяет предрасположенность детского организма к частым вирусным инфекциям. Количество часто болеющих детей может достигать 80% от детского населения.

Кагоцел является отечественным препаратом, оказывающим противовирусное действие за счёт индукции, так называемого, «позднего» интерферона (ИФН), являющегося смесью ИФН-альфа и ИФН-бета. Препарат вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусной защите организма (Т-В-лимфоцитах, гранулоцитах, макрофагах, фибробластах, эндотелиальных клетках). Кагоцел показал себя, как эффективное и наиболее востребованное лекарственное средство для лечения ОРВИ, гриппа, герпеса. В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях показано, что он является эффективным лекарственным средством при лечении гриппа и других ОРВИ у детей 3 .

Кагоцел представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола (госсипола), получаемого из растительного сырья (хлопчатника). В многочисленных исследованиях, проводимых в различных странах мира, было доказано, что госсипол проявляет противоопухолевую, антиоксидантную, иммуномодулирующую активность. Данные литературы свидетельствуют о том, что госсипол в свободном виде в определённых дозах способен подавлять сперматогенез у разных видов животных 4, 5 . В то же время, было доказано, что в результате молекулярных сшивок с полимерными носителями госсипол утрачивает свои токсические свойства, при этом сохраняется противовирусная и иммуномодулирующая активности 6 . В основу технологии получения субстанции препарата Кагоцел заложен именно такой приём. Ковалентное связывание молекулы госсипола с карбоксиметилцеллюлозой — макромолекулой, традиционно применяемой в пищевой и медицинской промышленности, позволило создать эффективный и безопасный лекарственный препарат. Кагоцел® является высокомолекулярным соединением, в силу чего он практически не проникает через гистогематические барьеры, в частности, через гематотестикулярный.

При доклинических исследованиях репродуктивной токсичности Кагоцела установлено, что он не вызывает угнетения сперматогенеза, снижения плодовитости крыс-самцов репродуктивного возраста и не оказывает отрицательного влияния на их потомство 7 . Данные литературы свидетельствуют о том, что Кагоцел при длительном (48 дней, что соответствует продолжительности всего цикла сперматогенеза) введении в дозах терапевтической (ТД) и токсических дозах крысам популяции Вистар не снижает способность животных к спариванию и оплодотворению, не угнетает сперматогенез, не оказывает токсического действия на потомство. Полученные данные характеризуют Кагоцел как препарат с широким профилем репродуктивной безопасности и свидетельствуют о том, что он может быть использован в педиатрической практике 8 .

Не вызывает сомнения тот факт, что любое заболевание, тем более вирусное, легче предупредить, чем лечить. В настоящее время установлено, что Кагоцел является эффективными профилактическим средством вирусных инфекций у детей, обладая способностью компенсировать возрастную незрелость противовирусной защиты организма. Поскольку препарат эффективен для лечения гриппа и ОРВИ у детей и разрешён для его использования в детском возрасте, то важной является оценка его репродуктивной безопасности при использовании в осенне-весенний период регулярными профилактическим курсами у категории часто болеющих детей.

Цель исследования — экспериментальная оценка репродуктивной безопасности Кагоцела при его использовании в период неполовозрелости регулярными повторяющимися курсами.

Материал и методы

В исследовании использовали препарат Кагоцел, таблетки 12 мг (производственная серия 814/15). Эксперименты проведены на 255 белых аутбредных крысах-самцах и самках популяции Вистар, из них 165 животных в возрасте 10 дней, 90 крыс (для спаривания) в возрасте 77 дней. Распределение животных по группам представлено в табл. 1.

Самцы, количество, возраст	Самки, количество, возраст
Кагоцел 60 мг/кг
10 ♂, 10 дней, с дальнейшей гистологией	20 ♀, 11 недель (интактные)
10 ♂, 11 недель (интактные самцы)	20 ♀, 10 дней
10 ♂, 10 дней	20 ♀, 10 дней
—	5 ♀, 10 дней. Эвтаназия на гистологию
Кагоцел 6 мг/кг
10 ♂, 10 дней , с дальнейшей гистологией	20 ♀, 11 недель (интактные)
10 ♂, 10 дней	20 ♀, 10 дней
10 ♂, 11 недель	20 ♀, 10 дней
—	5 ♀, 10 дней. Эвтаназия для гистологии
Плацебо 440 мг/кг
10 ♂, 10 дней с дальнейшей гистологией	20 ♀, 11 недель (интактные)
10 ♂, 11 недель	20 n, 10 дней
—	5 ♀, 10 дней. Эвтаназия на гистологию
Итого: 80 ♂, из них 30 половозрелых, 50 — подсосного возраста	Итого: 175 ♀, из них 60 половозрелых, 115 — подсосного возраста

Животные с 10-дневного возраста (по 20 самцов и 45 самок) получали Кагоцел в дозах 6 мг/кг (эквитерапевтическая — ТД) и 60 мг/кг (высшая доза — ВД, превышающая терапевтическую дозу в 10 раз) с 10-го по 13-й, с 26-го по 29-й и с 42-го по 45-й дни жизни. Животным контрольной группы (10 самцов и 25 самок) вводили плацебо аналогичным способом в дозе, соответствующей содержанию вспомогательных веществ в высшей (60 мг/кг) дозе Кагоцела, что составляет 440 мг/кг. Все исследуемые вещества (Кагоцел, плацебо) вводили внутрижелудочно с помощью зонда один раз в день. В возрасте 2,5 мес крыс экспериментальных групп подсаживали к соответствующим партнёрам (в соотношении 1♂:2♀) на 10 дней. Для экспериментов первого этапа спаривание животных экспериментальных групп проводилось с интактными партнерами, для второго — между самцами и самками, каждый из которых получал исследуемый препарат в период их неполовозрелости. Первый день беременности определяли по наличию сперматозоидов в вагинальном мазке. По окончанию беременности высчитывался индекс фертильности животных всех групп (по отношению количества беременных крыс-самок к числу подсаженных, %). После окончания подсадки, часть самцов (n=5) и самок (n=5) всех групп подвергались эвтаназии ингаляцией СО₂. Крыс вскрывали, извлекали половые железы, фиксировали в растворе Карнуа. Готовили гистологические срезы для морфологической оценки состояния семенников и яичников, окрашивали их гематоксилин-эозином. По 5–7 беременных крыс-самок в каждой группе оставлялись до родов. Наблюдение за родившимся потомством проводили в течение 1 мес после рождения. Оценивали индекс выживаемости и динамику массы тела крысят на 4-, 7-, 14-, 21- и 28-й дни жизни. Для оставшейся части беременных крыс-самок на 20-й день беременности проводили эвтаназию методом ингаляции СО₂. Затем производили вскрытие брюшной полости и подсчитывали число жёлтых тел в яичниках, мест имплантации, живых и мёртвых плодов в матке. На основании полученных данных вычисляли показатели пре- и постимплантационной гибели эмбрионов. Плоды извлекали. Проводили их наружный осмотр, определяли распределение по полу, размер, массу тела. В дальнейшем у одной части плодов исследовалось состояние внутренних органов (по методу Вильсона), у другой — процессов оссификации (по методу Доусона) 9 . При статистической обработке результатов за единицу наблюдения принимали средние значения для каждого помёта и данные, полученные при вскрытии одной самки. Полученные экспериментальные данные сравнивались с таковыми в контрольной группе (плацебо).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета программ Statistica 7. Результаты исследований представлены в виде среднего значения параметра и стандартной ошибки отклонения. При сопоставлении средних значений и долей в группах предварительно проводили дисперсионный анализ (метод Краскела-Уоллиса) и использовали непараметрические U критерии Манна-Уитни и углового преобразования Фишера, с оценкой различий между группами при 95% уровне достоверности.

Результаты и обсуждение

Результаты оценки показателей воспроизводящей функции крыс контрольных и экспериментальных групп представлены в табл. 2. Установлено, что индексы фертильности животных, получавших Кагоцел в ТД и ВД, не отличались от таковых в соответствующей контрольной группе. Количество жёлтых тел в яичниках, мест имплантации в матке, живых плодов, а также показатели эмбриональной гибели (пре- и постимплантационная смертность) у беременных крыс-самок экспериментальных групп статистически значимо не отличались от таковых в контроле. Полученные данные свидетельствуют о том, что субстанция Кагоцела в ВД и ТД не снижает способность к зачатию, не повышает риск самопроизвольного прерывания беременности, не вызывает в половых клетках генетических нарушений, приводящих к гибели оплодотворенной яйцеклетки.

Группы\Показатели	Интактные самки, спаренные с самцами, получавшими препарат			Самки, получавшие препарат, спаренные с интактными самцами			Самки, получавшие препарат, спаренные с самцами, подвергнутыми такому же воздействию
	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Обобщенный контроль*
Количество самок	5	6	7	7	7	7	4	6	14
Фертильность, %	45	55	65	60	65	65	40	60	65
Количество желтых тел, абс	14,60±0,51	14,57±0,43	14,78±0,55	14,57±0,95	14,43±0,72	14,14±0,86	14,50±0,65	14,33±0,49	14,43±0,50
Количество мест имплантации, абс	12,60±0,68	13,29±0,81	13,57±0,97	13,57±0,97	13,00±0,58	13,00±1,02	12,50±0,50	12,67±0,61	13,36±0,66
Количество живых плодов, абс	11,80±0,37	12,43±0,84	12,57±0,97	12,43±0,84	12,00±0,72	12,29±1,23	11,00±1,08	11,67±0,84	12,43±0,75
Преимплантационная смертность, %	13,51±4,48	9,28±3,14	8,31±4,07	6,84±3,15	7,27±2,68	7,23±3,02	15,70±6,29	11,62±3,06	7,77±2,44
Постимплантационная смертность, %	5,74±3,53	7,53±2,21	7,44±3,03	7,50±4,27	7,20±2,67	7,49±4,28	10,80±4,20	8,28±3,77	7,46±2,52
Размер плодов, мм	28,04±0,05	28,09±0,17	27,65±0,16	27,51±0,29	28,24±0,16	27,95±0,24	27,68±0,26	27,97±0,09	27,80±0,14
Масса плодов, г	2,20±0,03	2,17±0,04	2,04±0,05	2,04±0,06	2,07±0,04	2,09±0,04	2,00±0,05	2,10±0,05	2,06±0,03
Количество плодов с наружными кровоизлияниями, %	4,58±1,91	11,20±2,21	7,36±2,35	5,96±1,90	8,18±1,70	5,76±2,19	6,79±4,72	6,98±2,49	6,56±1,56
Количество плодов — ♀, %	51,15±1,51	49,05±3,16	51,03±1,69	50,57±2,67	50,07±2,83	54,67±3,62	48,57±5,48	49,42±2,04	52,85±1,99
Количество плодов — ♂, %	48,85±1,51	51,23±3,22	48,97±1,69	49,77±2,79	49,93±2,83	45,47±3,57	51,44±5,48	50,58±2,04	47,22±1,96
Примечание. По результатам дисперсионного анализа, в каждом из экспериментов, статистически значимых различий между группами не выявлено. Различия между группами проверяли с использованием U-критерия Манна-Уитни. * — обобщенный (исторический) контроль — средний результат по группам интактных животных за многолетний период наблюдений.

При внешнем осмотре состояния плодов (n=726) аномалий развития обнаружено не было. Масса, размер плодов и распределение их по полу во всех исследуемых группах животных оказались сходными (р≥0,17). Количество плодов с наружными кровоизлияниями в экспериментальных группах статистически значимо не отличалось от таковых в группах контроля. Результаты оценки состояния внутренних органов и процессов оссификации плодов на 20-й день беременности представлены в табл. 3. Установлено, что у плодов контрольной группы (плацебо, n=144) выявлялись такие патологические изменения внутренних органов, как кровоизлияния в различные органы ткани, холестаз, гидронефроз, умеренное расширение желудочков головного мозга, нефроптоз, гемоперикард. В экспериментальных группах плодов (n=206) был обнаружен тот же спектр патологических изменений. Частота встречаемости отмеченных нарушений в сравниваемых группах оказалась сходной. Аномалий развития скелета у плодов (n=293) не наблюдалось. Состояние процессов оссификации плодов, судя по количеству точек окостенения плюсны, пястья, грудины, крестца, черепа в опыте и контроле, оказались сходными (см. табл. 2). Длительность беременности крыс-самок во всех группах составила 22–23 дня. Внешних аномалий развития у родившихся крысят (n=516) обнаружено не было. Индекс выживаемости и масса тела крысят экспериментальных групп во все исследуемые сроки наблюдения статистически значимо не отличались от контрольных значений (табл. 4). Полученные данные свидетельствуют о том, что введение Кагоцела в неполовозрелом возрасте крысам (самцам, самкам) в течение 3 курсов (по схеме профилактики) оказывало неблагоприятного влияния (при достижении ими репродуктивного возраста) на развитие их потомства как в антенатальном, так и постнатальном периоде.

Группы\Показатели	Интактные самки, спаренные с самцами, получавшими препарат			Самки, получавшие препарат, спаренные с интактными самцами			Самки, получавшие препарат, спаренные с самцами, подвергнутыми такому же воздействию
	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо
Количество самок	5	6	7	7	7	7	4	6	14
Плодов с патологическими изменениями внутренних органов, %
Умеренные кровоизлияния в различных органах и тканях	36,67	43,24	38,10	42,50	47,73	34,15	34,78	37,50	36,14
Холестаз	6,67	2,70	4,76	7,50	2,27	4,88	4,35	9,38	4,82
Гидронефроз	3,33	5,41	2,38	5,00	9,09	4,88	8,70	6,25	3,61
Умеренные расширения желудочков головного мозга	6,67	5,41	2,38	2,50	4,55	2,44	8,70	3,13	2,41
Нефроптоз	3,33	2,70	4,76	5,00	6,82	2,44	4,35	6,25	3,61
Гемоперикард	30,00	32,43	11,90	17,50	15,91	12,20	17,39	31,25	12,05
Состояние процессов оссификации плодов
Наличие сформированных костей черепа, %	75,86	81,58	82,61	77,78	85,00	84,44	76,19	65,79	65,79
Количество точек окостенения, ср. абс
Плюсна	2,45±0,14	2,66±0,10	2,85±0,05	2,42±0,13	2,73±0,11	2,84±0,10	2,48±0,25	2,71±0,12	2,85±0,05
Пястье	2,48±0,14	2,53±0,12	2,67±0,08	2,25±0,13	2,30±0,13	2,33±0,11	2,00±0,21	2,32±0,14	2,51±0,07
Крестенец	1,55±0,14	1,61±0,13	1,80±0,14	1,47±0,14	1,70±0,16	1,69±0,12	1,52±0,19	1,37±0,13	1,75±0,09
Грудина	1,62±0,21	1,95±0,16	2,13±0,12	1,69±0,13	2,00±0,14	1,82±0,13	1,52±0,20	1,76±0,15	1,98±0,09
Ребра	13,00±0,00	13,00±0,00	13,00±0,00	13,00±0,00	13,00±0,00	13,00±0,00	13,00±0,00	13,00±0,00	13,00±0,00

Группы\Показатели	Интактные самки, спаренные с самцами, получавшими препарат			Самки, получавшие препарат, спаренные с интактными самцами			Самки, получавшие препарат, спаренные с самцами, подвергнутыми такому же воздействию
	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо	Кагоцел, 60 мг/кг	Кагоцел, 6 мг/кг	Плацебо
Количество пометов	4	5	6	5	6	6	4	6	12
Выживаемость, дни жизни, %
1—4	97,22±2,78	91,00±5,57	96,43±3,57	98,18±1,82	94,45±3,62	97,62±2,38	96,67±3,33	91,38±6,09	97,02±2,05
4—7	100,00±0,00	100,00±0,00	97,62±2,38	98,57±1,43	96,97±3,03	96,67±3,33	98,08±1,92	100,00±0,00	97,14±1,96
7—14	94,88±3,21	100,00±0,00	100,00±0,00	97,14±2,86	100,00±0,00	100,00±0,00	83,33±10,21	93,40±4,20	100,00±0,00
14—21	87,07±8,61	96,36±3,64	100,00±0,00	100,00±0,00	100,00±0,00	100,00±0,00	100,00±0,00	100,00±0,00	100,00±0,00
21—28	100,00±0,00	94,13±4,31	100,00±0,00	98,33±1,67	94,10±3,78	100,00±0,00	100,00±0,00	97,62±2,38	100,00±0,00
1—28	79,68±6,81	82,30±6,45	94,05±3,88	92,23±2,29	85,52±3,09	94,29±3,69	78,56±9,23	83,73±7,92	94,17±2,55
Масса тела, г
4	7,08±0,32	7,83±0,34	7,92±0,24	7,53±0,11	7,41±0,12	7,80±0,11	7,22±0,14	7,34±0,13	7,86±0,01
7	10,81±0,63	11,96±0,52	11,72±0,30	11,83±0,88	11,28±0,12	11,88±0,21	11,53±0,44	10,71±0,22	11,80±0,33
14	21,78±1,41	24,76±0,44	22,24±0,53	25,56±1,33	22,45±0,24	23,36±0,05	22,93±0,85	23,01±0,29	22,80±0,21
21	37,14±0,76	40,29±1,59	36,63±0,80	36,54±0,13	38,02±0,04	38,67±1,10	39,54±1,20	39,65±0,37	37,45±0,11
28	64,34±0,95	65,15±1,43	60,48±2,31	62,61±2,00	60,08±0,86	60,67±0,85	68,56±0,92	63,72±2,44	59,77±0,28

Морфологическая картина семенников крыс, получавших Кагоцел, была сходной с таковой в контроле. Отёчности тестикулярной ткани не выявлялось, просвет сосудов не выглядел расширенным. Появления атрофированных извитых семенных канальцев не наблюдалось. Сперматогенный эпителий крыс-самцов экспериментальной группы, как и в контроле, был представлен сперматогониями, сперматоцитами, сперматидами, сперматозоидами. Истончения сперматогенной ткани не выявлялось. Просветы канальцев были свободными, слущивания гоноцитов в их просвет выявлено не было. В сперматоцитах 1- и 2-го порядка проходили активные процессы мейотического деления, о чём свидетельствовало наличие клеток с 7- и 12-й стадией мейоза. В просветах между сперматогониями как в опыте, так и в контроле, просматривались клетки Сертоли. Их клеточные мембраны не выглядели повреждёнными, что свидетельствовало о целостности гематотестикулярного барьера. Между извитыми семенными канальцами семенников всех обследуемых животных располагались интерстициальные эндокриноциты (клетки Лейдига). Большинство из них имели специфическую зернистость. Её наличие, как известно, характерно для функционально активных клеток. Морфологическая картина яичников крыс, получавших исследуемое лекарственное средство, оказалась сходной с таковой в контроле. Гемодинамических изменений обнаружено не было. В тканях желез выявлялись фолликулы, различной стадии зрелости: примордиальные, с двух- и более слоями гранулезных клеток, граафовы пузырьки. Достаточно часто можно было встретить атретические фолликулы. Отчётливо проявлялись формирующиеся жёлтые тела. Текальные оболочки не имели признаков дезорганизации. Интерстициальные клетки сохраняли свою целостность.

Таким образом, введение препарата Кагоцел крысам-самкам и крысам-самкам в неполовозрелом возрасте профилактическими курсами не вызывало патологических морфологических изменений в половых железах по достижении ими половозрелого возраста.

Выводы

Пероральное введение Кагоцела самцам и самкам крыс в течение всего периода неполовозрелости до достижения ими репродуктивного возраста в эквитерапевтической дозе (6 мг/кг) и в 10 раз её превышающей (60 мг/кг) тремя последовательными курсами с перерывами:

1. Не снижает способности животных к зачатию, не повышает риск самопроизвольного прерывания беременности, не вызывает в половых клетках генетических нарушений, приводящих к гибели оплодотворенной яйцеклетки;
2. Не оказывает токсического действия на потомство ни в антенатальном, ни в постнатальном периодах развития;
3. Не приводит к нарушению морфологического состояния половых желез.

Таким образом Кагоцел при пероральном введении не вызывает негативного воздействия на генеративную функцию животных. Введение Кагоцела периодически повторяющимися курсами на протяжении всего периода их неполовозрелости можно считать экспериментальной моделью применения препарата Кагоцела у детей раннего детского возраста (2–3 лет) и до периода полового созревания. Проведённые экспериментальные исследования могут служить доказательной базой репродуктивной безопасности применения препарата Кагоцел для профилактики гриппа и других респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей и подростков.

Литература/References

Сведения об авторах

Боровская Татьяна Геннадьевна — д.б.н., профессор, заведующая лабораторией фармакологии репродуктивной системы НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга, Томск.
Машанова Валерия Александровна — м.н.с. лаборатории фармакологии репродуктивной системы НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга Томск.

Источник